Phối hợp kháng sinh trên lâm sàng là việc rất quan trọng, quyết định đến hiệu quả điều trị, đôi khi là mạng sống của người bệnh. Rất nhiều trường hợp bệnh nhân nhập viện với bệnh cảnh nhiễm trùng, đòi hỏi phải sử dụng kháng sinh sớm trước khi có kết quả cấy khuẩn và kháng sinh đồ. Thông thường, việc cấy khuẩn sẽ mất tối thiểu 2-3 ngày, và sau đó mới có kết quả kháng sinh đồ, như vậy thì bận nhân có thể sẽ gặp phải tình trạng nhiễm khuẩn nặng hơn. Chính vì vậy việc phối hợp kháng sinh trên lâm sàng rất cần thiết.
Nhiễm khuẩn là một vấn đề sức khỏe nghiêm trọng, và kháng sinh đã trở thành một biện pháp quan trọng để điều trị các bệnh nhiễm khuẩn. Tuy nhiên, với sự gia tăng của tình trạng kháng kháng sinh, việc sử dụng một loại kháng sinh đơn lẻ có thể không còn hiệu quả như trước đây. Đó là lý do tại sao phối hợp kháng sinh trở thành một lựa chọn quan trọng trong điều trị nhiễm khuẩn hiện nay. Trong bài viết này, chúng ta sẽ tìm hiểu về khái niệm “phối hợp kháng sinh” và tầm quan trọng của việc sử dụng phương pháp này trong điều trị các bệnh nhiễm khuẩn.
Việc lựa chọn và sử dụng kháng sinh trên lâm sàng nên có bằng chứng rõ ràng về vi khuẩn và kết quả của KHÁNG SINH ĐỒ. Tuy nhiên trong những trường hợp bệnh nhân nhập viện với tình trạng bệnh nặng mà không thể chờ đợi kết quả xét nghiệm vi sinh được; bệnh nhân bị nhiễm khuẩn mắc phải ở bệnh viện như viêm phổi, nhiễm khuẩn huyết và sốc nhiễm khuẩn…, những trường hợp này thường gặp những chủng vi khuẩn có tính kháng thuốc cao hoặc các nhiễm khuẩn hỗn hợp… thì cần phải phối hợp kháng sinh điều trị theo kinh nghiệm là vấn đề cần thiết.
1. Phối hợp kháng sinh là gì?
Phối hợp kháng sinh là việc sử dụng hai hoặc nhiều loại kháng sinh cùng một lúc để tăng khả năng tiêu diệt các vi khuẩn gây bệnh. Khi sử dụng phối hợp kháng sinh, những loại kháng sinh khác nhau có thể tương tác phối hợp nhau và tạo ra hiệu quả điều trị tốt hơn so với việc sử dụng một loại kháng sinh đơn lẻ. Phương pháp này giúp giảm khả năng phát triển vi khuẩn kháng thuốc và giúp cho quá trình điều trị đạt hiệu quả cao hơn..
2. Lợi ích của phối hợp kháng sinh
a. Giảm khả năng phát triển vi khuẩn kháng thuốc
– Làm giảm khả năng xuất hiện chủng đề kháng: với những đề kháng do đột biến thì phối hợp kháng sinh sẽ làm giảm xác suất xuất hiện một đột biến kép.
Phối hợp kháng sinh cung cấp sự đa dạng trong cách tác động lên vi khuẩn, làm giảm khả năng chúng phát triển chủng vi khuẩn kháng kháng sinh. Khi chỉ sử dụng một loại kháng sinh đơn lẻ, vi khuẩn có thể phát triển sự chống chịu và tiến hóa để trở nên kháng kháng sinh. Tuy nhiên, với phối hợp kháng sinh, vi khuẩn phải đối mặt với nhiều loại kháng sinh khác nhau cùng một lúc, làm giảm khả năng tiến hóa của chúng và ngăn chặn sự phát triển của kháng kháng sinh.
Ví dụ: Xác suất đột biến kháng streptomycin là 10-7 và đột biến kháng rifampicin là 10-9, thì xác suất đột biến đề kháng cả 2 kháng sinh này là 10-16. Đây chính là lí do phải phối hợp kháng sinh trong điều trị lao và phong; ngoài ra còn áp dụng cho một số bệnh phải điều trị kéo dài như viêm màng trong tim và viêm tủy xương.
b. Tăng khả năng tiêu diệt vi khuẩn
Khi sử dụng phối hợp kháng sinh, các loại kháng sinh khác nhau có thể tác động đến vi khuẩn theo các cơ chế khác nhau. Điều này làm tăng khả năng tiêu diệt vi khuẩn và ngăn chặn sự phát triển của chúng. Sự kết hợp của các loại kháng sinh có thể tạo ra một tác động phụ hợp và đồng thời ức chế nhiều cơ chế sống của vi khuẩn.
Ví dụ: Sulfamethoxazol & trimethoprim (Co-trimoxazol) tác động vào 2 điểm khác nhau trong quá trình sinh tổng hợp acid folic hoặc cặp phối hợp kinh điển beta-lactam (penicilin hoặc cephalosporin) với aminoglycosid (gentamicin hoặc tobramycin hay amikacin).
c. Điều trị nhiều loại vi khuẩn cùng lúc
Mỗi loại kháng sinh có phạm vi tác dụng riêng, nghĩa là chúng có thể tác động đến một số vi khuẩn nhất định. Khi phối hợp kháng sinh, chúng ta có thể kết hợp các loại kháng sinh có phạm vi tác dụng khác nhau để đảm bảo tác dụng trên nhiều loại vi khuẩn. Điều này mở rộng phạm vi tác dụng của liệu pháp và tăng khả năng tiêu diệt các loại vi khuẩn khác nhau.
– Điều trị nhiễm khuẩn do nhiều loại vi khuẩn gây ra:
Ví dụ: Do cả vi khuẩn hiếu khí và kị khí thì phối hợp β-lactam với metronidazol như trường hợp viêm phúc mạc, áp xe não, áp xe phổi, một số nhiễm khuẩn phụ khoa… Như vậy mỗi kháng sinh diệt một loại vi khuẩn, phối hợp kháng sinh sẽ diệt nhiều loại vi khuẩn hơn.
d. Đối phó với vi khuẩn kháng thuốc
Một số vi khuẩn đã phát triển khả năng chống chịu với một số loại kháng sinh đơn lẻ thông qua quá trình tiến hóa. Trong trường hợp này, việc sử dụng một loại kháng sinh đơn lẻ có thể không hiệu quả để tiêu diệt vi khuẩn. Tuy nhiên, phối hợp kháng sinh có thể kích hoạt các cơ chế khác nhau để đối phó với vi khuẩn kháng kháng sinh và tiêu diệt chúng một cách hiệu quả hơn.
e. Giảm nguy cơ nhiễm khuẩn tái phát
Việc sử dụng phối hợp kháng sinh có thể giảm nguy cơ tái phát nhiễm khuẩn. Khi chỉ sử dụng một loại kháng sinh đơn lẻ, có thể có một số vi khuẩn chịu kháng và không bị tiêu diệt hoàn toàn. Tuy nhiên, với phối hợp kháng sinh, khả năng tiêu diệt vi khuẩn tăng cao hơn, giảm nguy cơ tái phát nhiễm khuẩn sau khi hoàn tất liệu trình điều trị ban đầu. Việc tiêu diệt các vi khuẩn còn lại làm giảm khả năng tái phát nhiễm khuẩn và giúp duy trì hiệu quả điều trị.
3. Cách thức phối hợp kháng sinh
Mỗi kháng sinh đều có ít nhiều tác dụng không mong muốn; khi phối hợp thì những tác dụng phụ này cũng sẽ cộng lại hoặc tăng lên. Không nên hy vọng phối hợp thì hạ được liều lượng từng thuốc vì có thể dẫn đến nguy cơ xuất hiện vi khuẩn kháng kháng sinh. Phối hợp kháng sinh có thể dẫn đến tác dụng cộng (addition) hoặc hiệp đồng (synergism) hoặc đối kháng (antagonism) hay không thay đổi (indifference) so với 1 thuốc đơn lẻ.
– Tác dụng đối kháng: Phối hợp 2 thuốc mà tác dụng không bằng 1 thuốc.
+ Phối hợp các kháng sinh có cùng một đích tác động sẽ có tác dụng đối kháng vì chúng đẩy nhau ra khỏi đích. Ví dụ: Phối hợp erythromycin với clindamycin (hoặc lincomycin) và cloramphenicol.
+ Dùng tetracyclin cùng penicilin có thể dẫn đến tác dụng đối kháng, vì penicilin có tác dụng tốt trên những tế bào đang nhân lên, trong khi tetracycline lại ức chế sự phát triển của những tế bào này.
– Tác dụng hiệp đồng (đơn giản hóa có thể nói: 1+1 lớn hơn 2).
+ Trimethoprim và sulfamethoxazol ức chế 2 chặng khác nhau trên cùng một con đường tổng hợp coenzym – acid folic cần thiết cho vi khuẩn phát triển nên 2 thuốc này có tác dụng hiệp đồng và được phối hợp thành một sản phẩm (Co-trimoxazol).
+ Cặp phối hợp kinh điển: Một β-lactam với một aminoglycosid cho kết quả hiệp đồng do β-lactam làm mất vách tạo điều kiện cho aminoglycosid dễ dàng xâm nhập vào tế bào và phát huy tác dụng. Ví dụ: Phối hợp Piperacilin với aminoglycosid điều trị nhiễm khuẩn nặng do trực khuẩn mủ xanh; penicillin với gentamicin nhằm diệt liên cầu.
+ Phối hợp penicilin với một chất ức chế β-lactamase giúp cho penicilin không bị phân hủy và phát huy tác dụng; Ví dụ: Phối hợp amoxicilin với acid clavulanic hoặc ampicilin với sulbactam hay ticarcilin với acid clavulanic. Acid clavulanic hoặc sulbactam đơn độc không có tác dụng của một kháng sinh, nhưng có ái lực mạnh với β-lactamase do plasmid của tụ cầu và nhiều trực khuẩn đường ruột sinh ra.
+ Phối hợp 2 kháng sinh cùng ức chế sinh tổng hợp vách vi khuẩn, nếu mỗi kháng sinh tác động vào một protein gắn penicilin (PBP) – enzym trong quá trình tổng hợp vách thì sẽ có tác dụng hiệp đồng; Ví dụ: Phối hợp ampicilin (gắn PBP1) với mecilinam (gắn PBP2) hay ampicilin với ticarcilin.
4. Chỉ dẫn chung cho phối hợp kháng sinh
– Phối hợp kháng sinh là cần thiết cho một số ít trường hợp như điều trị lao, phong, viêm màng trong tim, Brucellosis.
– Ngoài ra, có thể phối hợp kháng sinh cho những trường hợp: bệnh nặng mà không có chẩn đoán vi sinh hoặc không chờ được kết quả xét nghiệm; người suy giảm sức đề kháng; nhiễm khuẩn do nhiều loại vi khuẩn khác nhau.
– Khi phối hợp, cần dùng đủ liều và nên lựa chọn những kháng sinh có tính chất dược động học gần nhau hoặc có tác dụng hiệp đồng. Tác dụng kháng khuẩn in vivo (trong cơ thể) thay đổi tùy theo số lượng và tuổi (non – đang sinh sản mạnh hay già) của vi khuẩn gây bệnh cũng như các thông số dược động học của các kháng sinh được dùng phối hợp.
– Một số ví dụ: nhiễm khuẩn nặng do tụ cầu có thể dùng các phối hợp khác nhau như oxacilin (hoặc flucloxacilin) với acid fusidic hoặc cephalosporin thế hệ 1 với aminoglycosid hoặc aminoglycosid với clindamycin. Khi nhiễm vi khuẩn kị khí thì dùng metronidazol phối hợp để chữa viêm phúc mạc hay các nhiễm khuẩn ổ bụng; nếu nghi nhiễm vi khuẩn kị khí ở vùng đầu và đường hô hấp thì dùng cùng clindamycin (kháng sinh này có tác dụng tốt trên cả vi khuẩn Gram-dương và vi khuẩn kị khí).
– Quan sát in vivo cho thấy phần lớn các phối hợp kháng sinh có kết quả không khác biệt (indifferent) so với dùng một kháng sinh, trong khi đó các tác dụng không mong muốn do phối hợp lại thường gặp hơn; vì vậy cần thận trọng và giám sát tốt người bệnh khi kê đơn kháng sinh.
5. Sự phối hợp kháng sinh cũng có nhiều bất lợi.
– Khi phối hợp kháng sinh tạo tâm lý an tâm không còn tích cực tìm kiếm tác nhân gây bệnh.
– Phối hợp kháng sinh làm số lượng kháng sinh cần sử dụng nhiều hơn có thể gây ra tương tác bất lợi hoặc tăng độc tính của thuốc.
– Làm chi phí điều trị cao hơn nhưng đôi khi hiệu quả điều trị không tăng.
6. Các chế phẩm kháng sinh dạng phối hợp có sẵn trên thị trường.
a) Các chế phẩm phối hợp đã được nghiên cứu và phê duyệt.
| Các hoạt chất phối hợp | Tên thương mại | Nhóm Dược lý |
| Amoxicillin/Clavulanic Acid | Augmentin® | Aminopenicillin/β-lactamase inhibitor. |
| Ampicillin/Sulbactam | Unasyn® | Aminopenicillin/β-lactamase inhibitor. |
| Ceftazidime/Avibactam | Avycaz® | Antipseudomal cephalosporin/β- lactamase inhibitor |
| Ceftolozane/Tazobactam | Zerbaxa® | Anti-pseudomonal cephalosporin/ b-lactamase inhibitor. |
| Imipenem/Cilastatin | Primaxin® | Carbapenem. |
| Piperacillin/Tazobactam | Zosyn®, | Anti-pseudomonal penicillin/ β-lactamase inhibitor. |
| Ticarcillin/Clavulanate | Timentin® | Anti-pseudomonal penicillin. |
| Trimethoprim/ Sulfamethoxazole | Bactrim® | Folate antagonist/sulfonamide. |
| Spiramycin/ Metronidazol | Rodogyl® | Macrolid/5 –nitroimidazol |
b) Các chế phẩm phối hợp chưa được nghiên cứu đầy đủ.
| Các hoạt chất phối hợp | Tên thương mại | Nhóm Dược lý |
| Cefixim/ Azithromycin | Dixim® – AZ | Cephalosporin/ Macrolid |
| Cefixim/Acid clavulanic | Tabocef® – CV | Cephalosporin/β- lactamase inhibitor |
| Ceftriaxon/ Tazobactam | Trisys® – TZ | Cephalosporin/β- lactamase inhibitor |
| Ceftriaxon/ Sulbactam | Trisys® forte | Cephalosporin/β- lactamase inhibitor |
7. Ứng dụng trên lâm sàng phối hợp kháng sinh điều trị nhiễm khuẩn theo kinh nghiệm.
Hiện nay vai trò gây bệnh của các vi khuẩn Gram âm đang chiếm ưu thế với tỷ lệ khoảng 70%. Các vi khuẩn Gram âm gây bệnh thường gặp là họ Enterobacteriaceae (E.coli, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter…), A. baumannii, P. aeruginosa. Các vi khuẩn này có thể sinh β-lactamase phổ rộng (ESBL) đề kháng tất cả các kháng sinh nhóm β-lactam trừ carbapenem; nhưng đến nay một số chủng đã có khả năng tiết ra carbapenemase đề kháng carbapenem. Trực khuẩn gram âm thường gây tử vong với tỷ lệ cao, có thể lên đến 50%; tỷ lệ mắc bệnh và tử vong tăng ở một số bệnh viện có các vi khuẩn gram âm kháng thuốc.
Các vi khuẩn Gram dương gây bệnh thường gặp là S. aureus, Enterococcus, S. pneumoniae. Hiện nay S. aureus kháng penicillin – PRSA (Penicillin Resistant S. aureus) khoảng 90%. Tụ cầu vàng kháng methicillin – MRSA (methicillin Resistant S. aureus) dao động từ 30-50%. MRSA đề kháng toàn bộ nhóm beta-lactam, kể cả carbapenem; vancomycin là kháng sinh dùng để điều trị MRSA. Hiện nay liên cầu đường ruột kháng vancomycin – VRE (Vancomycin Resistant Enterococci) có tỷ lệ đề kháng thấp. Phế cầu kháng penicillin – PRSP (Penicillin Resistant S. pneumoniae) với tỷ lệ dao động từ 10-20%. Các vi khuẩn đề kháng hiện nay như sau:
Liệu pháp phối hợp kháng sinh theo kinh nghiệm trong các bệnh lý nhiễm khuẩn trầm trọng (viêm màng não, viêm màng trong tim, viêm phổi bệnh viện, nhiễm khuẩn huyết và sốc nhiễm khuẩn…) và tiến triển nhanh là cần thiết khi chưa có kết quả vi sinh. Liệu pháp phối hợp kháng sinh có thể tóm tắt theo mô hình sau.
Tóm lại: Việc phối hợp kháng sinh khi thật cần thiết và khi sử dụng phải đúng liều lượng, đúng khoảng cách dùng thuốc và đủ thời gian qui định để hạn chế vấn đề đề kháng kháng sinh như hiện nay.
Phối hợp kháng sinh là một phương pháp quan trọng trong điều trị nhiễm khuẩn hiện nay. Việc sử dụng các loại kháng sinh khác nhau cùng một lúc hoặc theo thời gian khác nhau có thể tăng khả năng tiêu diệt vi khuẩn, giảm khả năng phát triển kháng kháng sinh và ngăn chặn những chủng vi khuẩn kháng thuốc. Mặc dù phối hợp kháng sinh là một phương pháp điều trị hiệu quả trong nhiều trường hợp, tuy nhiên, cũng có những tình huống ngoại lệ khi không nên sử dụng phối hợp kháng sinh. Ví dụ, khi chỉ cần một loại kháng sinh đơn lẻ có thể tiêu diệt hoàn toàn vi khuẩn gây nhiễm, việc sử dụng phối hợp kháng sinh có thể không cần thiết và tăng nguy cơ tác động phụ.
Ngoài ra, việc sử dụng phối hợp kháng sinh cần được cân nhắc đối với những bệnh nhân có tiền sử dị ứng với một trong các loại kháng sinh trong phối hợp. Trong trường hợp này, việc sử dụng một loại kháng sinh đơn lẻ khác có thể là lựa chọn an toàn hơn.
Xem thêm
– Nguyên tắc điều trị kháng sinh trong nhiễm khuẩn đường tiết niệu
– Hướng dẫn điều trị kháng sinh theo kinh nghiệm
Tài liệu tham khảo
- Bộ Y Tế (2015). Hướng dẫn sử dụng kháng sinh (Ban hành kèm theo quyết định số 708//QĐ – BYT ngày 02/03/2015).
- GS.TS. Hoàng Thị Kim Huyền, GS.TS. J.R.B.J. Brouwers (2014). Sử dụng thuốc trong điều trị, Nhà xuất bản y học, tập 2, tr 13 – 39.
- Trần Thị Thu Hằng (2014). Dược lực học, Nhà xuất bản phương đông, tr 701 – 803
- Burke A. Cunha, MD, MACP (2015). Antibiotic Essentials, Fourteenth edition
- John E. Bennett,Raphael Dolin,Martin J. Blaser (2015). Basic Principles in the Diagnosis and Management of Infectious Diseases, Eighth edition.
- Therapeutic Options in an Era of Evolving Hospital Bacterial Susceptibility Patterns. (http://www.medscape.org/viewarticle/412892).
- Combination Therapy for Treatment of Infections with Gram-Negative Bacteria. (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3416487/).
- Vancomycin in Combination with Other Antibiotics for the Treatment of Serious Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus Infections (http://cid.oxfordjournals.org/content/49/7/1072.full).
